O guia harmonizado do ICH para impurezas elementares, ICH Q3D, requer o controle de resíduos de 24 elementos (Metais tóxicos), os quais preocupam devido a suas toxicidades. Ele foi publicado em 2015, mas este requerimento começou a ser aplicado em produtos farmacêuticos novos em Junho de 2016 nos Estados Unidos e Europa e em Abril de 2017 no Japão.
Nos produtos já registrados, essas análises começaram a ser implementadas em janeiro de 2018 os Estados Unidos e em dezembro de 2017 na Europa.
No Brasil poucas empresas começaram a atender essa necessidade, e somente após vigência dos capítulos 232 e 233 da USP (em 2018), essas pesquisas se intensificaram.
As principais técnicas indicadas para análise de impurezas elementares são o plasma indutivamente acoplado com espectrometria de emissão ótica (ICP-OES) e plasma indutivamente acoplado com espectrometria de massas (ICP-MS). Porém, o método alternativo empregando espectrometria de fluorescência de raio-x (EDX) também surge como uma alternativa, conforma método USP <735>.
As impurezas elementares são divididas em classes de acordo com a sua toxicidade e os limites são estabelecidos de acordo com os cálculos de Permitted Daily Exposure (PDE) e análise de risco de acordo com as fontes de contaminações:
- Classe 1: Elementos As, Cd, Hg, and Pb, são tóxicos para os humanos e devem ser limitados ou ausentes nos medicamentos de consumo humano. A presença desses em medicamentos são tipicamente oriundas de materiais comumente usados (excipientes extraídos).
- Classe 2: Elementos desta classe são geralmente considerados como toxicantes de rota dependentes. São divididos nas subclasses 2A e 2B
- Classe 2A: Co, Ni and V. Elementos com relativamente alta probabilidade de ocorrência em medicamentos e então requerem análise de risco de todas as potenciais fontes de impurezas e vias de administração.
- Classe 2B: Ag, Au, Ir, Os, Pd, Pt, Rh, Ru, Se and Tl. Elementos tem uma probabilidade reduzida de ocorrência em medicamentos relacionados com suas baixas abundâncias e baixo potencial de ser co-isolado com outros materiais. Assim, eles podem ser excluídos da análise de risco a menos que sejam intencionalmente adicionados durante o processo de fabricação do fármaco, excipientes ou outros componentes do produto acabado.
- Classe 3: Ba, Cr, Cu, Li, Mo, Sb, and Sn. Os elementos dessa classe tem relativamente baixa toxicidade por administração oral (alto PDE, geralmente maior que 500 µg/dia) mas pode ser requerido considerar na análise de risco para via de inalação e parenteral.
- Outros elementos: Al, B, Ca, Fe, K, Mg, Mn, Na, W e Zn. Algumas impurezas elementares para as quais o PDE não foi estabelecido ou que possuem baixa toxicidade inerente, mas que podem representar ameaças diferenciadas ao organismo humano merecem atenção. Exemplo: Al – pode comprometer funções renais; Mn e Zn – podem ser prejudiciais no caso de pacientes com problemas hepáticos).
Tabela 1. Exemplos de parâmetros e resultados de validação para impurezas elementares usando EDX com técnica analítica
Tabela 2. Exatidão (ug/g).
Tabela 3. Resultados obtidos por ICP-MS (ug/g).
Tabelas extraídas da Shimadzu Application News No. X271.
Novos tempos, novos desafios. Neste caso, as principais dificuldades são a implementação dessas novas metodologias, os valores de PDE e o atendimento aos níveis necessários.
Caso deseje uma consultoria na área escreva cromvallab@gmail.com
Os métodos abordados aqui são discutidos no curso de Desenvolvimento de Métodos Analíticos para Desenvolvimento de Produtos.
Dra. Glaucia Maria F. Pinto
